John Cale conobbe Lou Reed nel 1965 e quell'incontro gli avrebbe cambiato la vita portandolo a far parte di una delle più famose band del mondo: i Velvet Underground. L'esperienza con la band era destinata a finire presto, e quando John Cale si ritrovò senza i Velvet Underground, iniziò a darsi da fare come produttore per gli Stooges e Nico. In questi anni comincia il suo lavoro come solista, dimostrando la sua versatilità fra musica classica, folk e punk. Nel 2000 realizza la colonna sonora di American Psycho.